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七年坚持不懈 人工合成胰岛素登顶化学合成之巅

来源:科技日报2019-09-18 09:11
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  科技创新70年·历程

  本报记者 张佳星

  1958年,胰岛素化学结构的解析工作获得诺贝尔化学奖。《自然》发表评论文章说:合成胰岛素将是遥远的事情。

  可能是在同时,遥远的中国却正式开启了这个“遥远”的事情——人工合成胰岛素。

  几年后,由中国科学院生化所、有机所以及北京大学精干技术力量组成的中国团队成功将“遥远”锁定为7年。后来的《科学》杂志登载了题为《红色中国的胰岛素全人工合成》的数页长评。

  国际学界认为的遥远究竟有多远?一个完整的胰岛素分子由51个氨基酸组成,可以理解为51块“拼图”,但与实体拼图不同的是,每一块和另一块都可能由于化学键的“相互吸引”而结合,进而产生无限可能。研究者一面要“拦”着错的结合,同时还要探索促成对的结合的最佳条件。此外,对于化学合成多肽来说,“51”在彼时是个天文数字。

  重重困难让这个“遥远”遥不可及,然而,中国用7年的坚持不懈,通过人工合成胰岛素登顶化学合成之巅。

  蹚出一条“A、B”路

  这是一条被国外科学家从理论上证明不可能走通的路。“胰岛素是一个蛋白质,不仅分子量大而且结构非常复杂,分子中含有三对双硫(-S-S-)键。胰岛素合成涉及有机合成、化学与生物分析、生物活性等方面。其工作量之大、难度之高是生物化学与有机化学领域中前所未有的。”参与人工合成胰岛素研究工作的北京大学教授叶蕴华说。

  胰岛素的一级结构分子式看起来像个两层的“衣架”,最上面的提手是一个双硫键,上层链(A链)和下层链(B链)由两个双硫键连接。

  美国化学家考斯曼曾从相对概率的角度计算过,如果以A、B链为元件进行合成,A链与B链不仅可以A1B1的方式结合,而且可以AnBm等各种可能的方式结合,这使得A链与B链“随机碰撞”后有无限多种可能,相应地其中正确胰岛素结构的可能性就微乎其微。这样的证明以及其他尝试者的失败使得西方学界对于合成胰岛素持悲观的态度。

  悲观者往往正确,乐观者却往往成功。

  中国团队的乐观不是无源之水。叶蕴华回忆:1959年初上海生化所邹承鲁课题组的杜雨苍、张友尚等开始探索天然胰岛素的拆分与重组合。他们的拆、合研究经历了多次失败后,于1959年3月出现了好的苗头:重新氧化拆开后的胰岛素A、B链的混合物能表现出天然胰岛素0.7%—1%的活力。

  事实胜于雄辩。混合物的活力占比远比概率分析的高很多。通过在适当条件下氧化被还原的A链和B链,生物活力的恢复可达50%。在1961年发表的相关论文中,研究人员明确指出,“充分苄基化了的胰岛素衍生物能恢复活力这一事实,说明可以通过人工合成的A链与B链最后合成胰岛素”。

  “从当时的国际学术环境看,虽然由于上世纪50年代的代表性工作使蛋白质合成成为当时世界生物化学领域的研究热点之一,但有关探索性工作还仅限于少数人在开展。人工合成蛋白质研究尚处在起步阶段。”中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所所长刘小龙表示,胰岛素的合成不仅是开创性工作,还是逆势而为的开创性工作。

  活性!活性!活性!

  2019-09-18,上海市岳阳路320号牵动着参与这一研发工作的所有人的心,但能进入现场的却只有少数几人。

  “施溥涛代表北大,张伟君代表有机所与生化所杜雨苍等少数人进行实验,其他人只能在实验室外面等待结果。”叶蕴华仍然记得不能进入现场时的焦急心情。

  终于,杜雨苍走出了实验室,手中捧着晶莹透明的人工全合成牛胰岛素结晶。一张经典的照片记录了合成成功的情景,小白鼠在注射天然胰岛素和人工合成胰岛素后均发生惊厥,研究人员记录它们的惊厥时间和状态,小鼠的惊厥证明了人工合成胰岛素拥有天然胰岛素的活性。

  经过一系列的检测,最终证明,中国团队在世界上第一次人工全合成了与天然胰岛素分子化学结构相同并具有完整生物活性的蛋白质,且生物活性达到天然胰岛素的80%。

  “胰岛素合成是一个复杂的系统工程。它是由51个氨基酸通过200多步化学反应而合成的具有生物活力的蛋白质。合成中每一个步骤都会影响最后的成败,因此对每一步反应都必须严格把关。每一步的产物均经过严格鉴定合格后才能开启下一步。”叶蕴华说。

  活性取决于每个分子基团的状态和位置,因此人工合成的每一步都是在对分子基团进行操作,其对精准度的要求可想而知,外界条件、溶液浓度等都不能差池半分,任何一步都决定之后的“活性”。

  在没有高精度仪器辅助的情况下,在没有质谱、核磁共振等现代光谱分析手段作为“敏锐的眼睛”判断正误的情况下,一切都依靠科研人员的大国工匠精神。“玻璃滴管头拉得比发丝还细,以便精细调节溶液的pH值。”叶蕴华对一次合成A链时的实验操作记忆犹新,“粗调”后的“细调”是根据精细pH试纸的颜色,现场讨论是否要再多加一滴碱或一滴酸,项目组带头人汪猷亲临现场指导。

  “在合成过程中,制备的大多数肽段均使用两种或两种以上不同的路线或方法,得到小肽后的分析数据的理论值虽然事先都经过仔细的计算,但是结果出来后,汪猷先生还要亲自再用计算尺(当时尚无计算器)复审。”叶蕴华说。

  “一步出错即满盘皆输。”刘小龙用最精当的话语总结出这一研究的艰难险阻。

  这绝非单纯的研究兴趣使然,也非一味追逐科学发展的前沿热点所致。1961年,时任国务院副总理的聂荣臻到生化所视察时表态:“你们做,再大的责任我们承担,人工合成胰岛素100年也要搞下去。”

  “强烈的民族责任心、高度的国家使命感无疑是驱使科研人员敢于作为、勇于创新、不惧困难,立志为国争光的强大精神动力。”刘小龙说,“正是将国家利益置于首位,勇于为国担当,才使科研人员能够以超乎寻常的胆识做大我国科技事业发展的格局。”

  提到人工合成胰岛素,国人总是纠结于它未曾得到诺奖认可。“不搞上海的胰岛素,不搞北京的胰岛素,一心一意搞出中国的胰岛素”,这句掷地有声的话语及其被强有力的执行说明了一切。可以说,人工合成胰岛素是一个诺奖难以诠释的协作成果。

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